苯妥英钠的制备_苯妥英钠的制备收率计算

在阅读此文前，诚邀您请点点右上方的“关注”，既方便您进行讨论与分享，还能及时阅读最新内容，感谢您的支持。文丨朝史暮今编辑丨朝史暮今海因（又名2，

 

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文丨朝史暮今编辑丨朝史暮今

海因（又名2，4-咪唑二酮或乙内酰脲）在自然界广泛存在，在热带树的新芽、制糖甜菜的幼苗中，均可发现海因的存在近年来，随着人们对健康、环境和生活质量的不断追求，加上海因及其衍生物所具有的特定性质，使得这类化合物在医药、农药、化妆品、日用化工、有机合成等方面的应用有了较快的发展。

在医学上的应用海因的许多5，5-二取代衍生物在医药上有很重要的用途其中苯妥英钠（5，5-二苯基海因）在医药上的用途最为广泛早在1961年人们就发现5-乙基-5-苯基海因对治疗癫痫有作用，并和其它5，5-二取代海因如苯巴比妥（5-乙基-5-苯基巴比妥酸）相比有较低的毒性。

目前仍作为最常用的抗癫痫药，已有半个多世纪的历史。

同时，苯妥英钠在50年代就被发现有抗心律失常作用另外，近年来许多研究者在研究和临床应用中又发现了苯妥英钠这一常用药物的其它临床新用途很多海因衍生物具有抗惊厥和镇静催眠作用如5-亚苄基海因及在苯环间、邻位有甲基、氯代的亚苄基海因等，均显示了一定的抗惊厥作用，但同时也表现出了一定的毒性。

Lumiere和Perrin经研究发现，一系列5，5-二烷基海因在显示安眠作用的同时，毒副作用很小其中，5，5-二丙基海因的毒性最小

在人工合成的抗菌药中，由呋喃与1-氨基海因化合物得到的硝基呋喃海因（呋喃妥因），对大肠杆菌、金葡萄菌、麦葡萄菌、腐生葡萄菌和肠球菌属均具有抗菌作用口服吸收迅速而完全本类药物抗菌广谱，且不易产生耐药性海因本身没有毒性，但许多海因的衍生物一般均有不同程度的毒性。

硫代海因类化合物毒性大，在医药上的应用面窄海因和其它具有活性结构的物质化合形成的一些化合物，如5-硫氨基海因、5-对羟基苯海因等，已有在医药领域研究应用的报道。

这类化合物中，2-巯基铜-3-苯基海因已被推荐用来治疗结核病和其他一些传染病Eilis和合作者提出1-［［5-（硝基苯基）-2-呋喃基］亚甲基］氨基海因作为肌肉松弛剂，对肌肉抽搐有良好的治疗效果在农药方面的应用。

近十年来，对5，5-二取代海因在杀虫和杀菌方面的研究日益增多Janos等人发现5-亚苄基海因及其衍生物和5-亚苄基-2-硫代海因具有良好的杀灭真菌的能力；而且若在苯环上的3或4位上有甲氧基或羟基取代时，抗真菌能力更强。

Itoi等人发现5，5-二甲基海因对微生物生长有一定的抑制作用。

国外已有报道将3，5-二取代海因作为对应选择性催化剂，用于光学活性农药及其中间体（如光学活性氰醇）的制备Danda等人用3，5-二取代海因作为手性诱导试剂，制备出对映体纯度较高的α-氰基-3-苯氧基苯甲醇，作为合成高效拟除虫菊酯（如：氰戊菊酯、溴氰菊酯等）的重要中间体。

在有机合成上的应用海因是重要的有机合成中间体，除在1，3，5位能进行取代形成海因衍生物外，海因环（包括海因衍生物）也能在一定的条件下被打开，从而形成其它化合物。这一特性在有机合成上非常有用。

化学或合法合成α-氨基酸海因及其衍生物在水溶液中和过量的碱长时间共热，海因环将会被打开得到α-氨基酸，这是制备氨基酸的一条重要途径，有关的研究报道很多但以上方法得到的仅是消旋氨基酸近年来随着手性化合物在医药、农药中的应用越来越广泛，。

手性氨基酸的合成也是研究热点之一利用5位不饱和取代海因水解制备α-酮酸对于5位不饱和取代海因，由于双键的存在，在适宜的碱性和温度条件下水解，可得到α-酮酸由于反应条件温和，水解所用的试剂也比较简单，加上水解产物除α-酮酸外，不存在其它副产物，。

因此这是一条非常有前景的α-酮酸合成路线。

在日用化工方面的应用海因衍生物常用作化妆品中的添加剂Seki在研究中发现，在护肤品中加入一定量（1%）的海因衍生物，能增强护肤品的保湿作用，有利于肌肤的保养Okazaki等人研究发现，在护肤品中加入在5位上带苯环的不饱和海因衍生物，如5-亚苄基海因等，有利于减少皮肤对紫外线的吸收。

ProctorPeter研究表明，含有海因二芳金属衍生物的护发剂，能有效地促进头发的生长和稳定头发的着生。随着研究的深入，可以相信海因及其衍生物在化妆品方面的应用必定越来越广泛。

海因及其衍生物的其它用途也较为广泛，包括水处理、漂白和防腐、特种涂料、电镀和电解及脱硫等多方面的应用研究证实，许多5位上有卤代的海因化合物，在水处理方面有很重要的用途；氯代5，5-二甲基海因或氯代5-乙基-5-甲基海因有增强漂白和杀菌作用；。

Wilhelm等人发现含有聚海因的金属涂料，和一般涂料相比有较高的拉伸强度和较好的附着性能。此外，海因与多种金属均可以形成络合物。所以在电镀工业上，海因可作为氰化钾、氰化钠等电镀助剂的替代品；

5，5-二甲基海因可作为含硫气体净化过程中的吸附剂如上所述，海因及其衍生物作为重要的化学活性中间体，在医药、农药、有机合成及日用化工上的应用越来越广泛，对其合成方法的研究人们进行了较多的工作，但对手性海因的合成和应用方面的研究还做得远远不够。

因此，对手性海因的制备方法及其在不对称催化合成中的应用研究，具用一定的理论价值和实际应用价值。

对手性海因的合成研究及在不对称氰醇化中的应用，国外学者有过报道，而国内的研究较少，仍限于药物及日用化学品助剂方面Dandan等报道用D-组氨酸与异氰酸酯反应制备各种3，5-二取代的手性海因，对一系列3－取代的（5R）-5-（5-咪唑甲基）-2，4-咪唑啉二酮结构的取代海因化合物在不对称氰醇化中的催化活性进行了研究，发现在3位N上有苄基取代的海因，。

对（S）-体的选择性最好。

其制备方法是将（R）-组氨酸水合物盐酸盐及异氰酸苄酯，在PH=9的水溶液中室温搅拌3h，然后调溶液pH=1，经回流1h，得到收率为72%的5-咪唑甲基将此催化剂用于醚醛的氰醇化，反应在5℃下滴加HCN，然后在10℃下继续搅拌30min得到（S）-氰醇，收率为72%，对映体过量约37%。

国内有报道用5，5-二甲基海因制备1，3-二羟甲基-5，5-二甲基海因，作为高效广溶化妆品防腐剂。

也有用苄胺和氯乙酸为原料，先制备N-苄基甘氨酸盐酸盐，然后与氰酸钾缩合环化合成1-苄基海因；再将1-苄基海因溴化后经烷氧化反应合成1-苄基-5-烷氧基海因，用于合成感光成色剂总之，海因的制备方法应根据其不同用途选择合适的路线，并尽可能使工艺简单，以利于工业化应用。

在以上三条反应合成路线中，路线1选用不同α–取代的α-氨基酸与不同种异氰酸酯反应，可直接得到多种3，5-二取代手性海因，目标产物立体构型比较容易控制，后处理方便，产物纯度高。

而路线2的第一步反应存在着1、3两种R取代产物，中间体的分离相当困难，最终产物的纯度很难保证路线3合成步骤多，即使不考虑原料海因的制备，第三步N上取代基R的位置很难控制这是因为在乙内酰脲环上有二个N-H键，受羰基影响，氮上氢都具有一定的酸性。

虽然从理论上讲，受二个酰基影响的亚酰胺氢（3位N上H）较只有一个酰基影响的酰胺氢（1位N上H）的酸性强，在碱催化条件下，亚酰胺氢一般容易被取代，但也容易消除实际上两者差异很小，结果生成N-1、N-3取代的混合物。

选用不同α-氨基酸与不同异氰酸酯反应，可直接得到多种3，5-二取代手性海因，目标产物立体构型比较容易控制但是，笔者在研究初期参照文章提供的制备方法，将氨基酸和异氰酸酯在pH=9的碱性水溶液中进行缩合结果表明，在此非均相体系中，异氰酸酯很难与氨基酸发生交联，即使采取相转移催化法，

主要生成物仍是异氰酸酯的水解副产物，与文章结果不符。并且证实路线1－(2)虽然易于形成均相缩合体系，但由于氨基酸在酯化过程中发生了消旋化，不适于制备3，5-取代的手性海因。

因此，本文对文章中的方法［路线1－(1)］提出改进，采用混合溶剂的均相反应体系，且根据不同氨基酸的特点，配制不同浓度或不同种类的混合溶剂，使反应容易进行，收率较高同时，采取有效的副产物分离和产物纯化方法，保证了最终产品的纯度。

将0.4mol伯胺溶解在300ml溶剂中(甲苯、二甲苯、氯苯)，冰盐水冷却，在搅拌下通光气，溶液中出现大量白色晶体物，一小时后撤去冰盐水，缓慢升温到回流，持续不断通光气直到溶液重新变为透明，关掉光气，通氮10min赶走多余的光气，减压蒸馏收集特定温度范围的馏分即可。

（光气预先经浓硫酸干燥，使用30%的碳酸钠或20%氢氧化钠溶液吸收尾气）。

手性海因的合成在装有电动搅拌器、温度计、滴液漏斗的250mL三口瓶中，加入0.02mol氨基酸、150mL混合溶剂，搅拌下滴加30%氢氧化钠溶液至一定pH值，使固体物全溶在一定温度下慢慢滴加一定量的异氰酸芳基酯，并不断用氢氧化钠溶液调节pH值，。

在此温度下继续搅拌反应1.5h，直至无异氰酸酯刺激性气味。

将以上反应液用浓盐酸调pH=1后，常压蒸去有机溶剂蒸馏完毕，继续抽真空5—10min，此时副产物二芳基脲完全析出，过滤除去固体副产物将滤液回流3～4h，冷却，用30%氢氧化钠溶液中和至pH=6～6.5，于冷水浴中静置2h，析出白色针状固体。

抽滤，用少量冷水冼涤2次，抽滤，粗产物用无水乙醇重结晶产品通过熔点测定、元素分析、红外光谱分析、核磁共振谱分析来表证参考文献：胡笑形.从国外农药禁（限）用看我国农药发展方向.江苏省农药协会第五次会员大会资料汇总.南京：江苏省农药协会,2004,32-44.。

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